约20%~25%的乳腺癌存在人表皮生长因子受体2（HER2）过表达。随着抗HER2药物的发展，尤其是以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的第三代抗体偶联药物（ADCs）的应用，晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存时间显著延长[1-2]。有研究显示，T-DXd在中位无进展生存期方面较对照组延长达22个月[3]。然而，其肺部毒性，尤其是间质性肺病（ILD）的发生风险亦随之凸显。
目前，抗HER2药物所致ILD报道较少[4-5]，临床认识尚不充分。除T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）外，其他新型ADCs（如靶向HER2双表位的双特异性ADCs）在临床应用中亦会导致ILD。ILD作为一类以肺泡炎和肺间质纤维化为特征的异质性疾病，其临床表现缺乏特异性，严重者可迅速发展为呼吸衰竭甚至死亡[6]，是影响抗HER2靶向治疗安全性的关键问题之一。
本文通过报道2例重症抗HER2药物相关ILD旨在深入探讨其发生机制、临床治疗策略、患者危险因素识别及随访监护要点，以期为临床实践中该类疾病的规范化管理提供依据，保障患者用药安全。
展开剩余90%1 病例资料1.1 病例1
患者女性，75岁，因“左乳浸润性癌术后辅助化疗后突发胸闷、呼吸困难1 d”入院。诊断为左乳浸润性癌，雌激素受体（ER）（+）、孕激素受体(PR）（+）、HER2（3+）、T2N1M0 ⅡB期。术后行TCHP方案（多西他赛+环磷酰胺+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）辅助化疗。
实验室检查提示炎症指标升高：白细胞计数10.1×109/L（↑），中性粒细胞百分比78.0%（↑），白细胞介素6（IL-6） 39.94 ng/L（↑）；降钙素原0.08 μg/L（↑），D-二聚体6.64 mg/L（↑）；动脉血气分析示氧分压（PaO2）48 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（↓），动脉血氧饱和度（SpO2）83%（↓）。
胸部高分辨率CT检查示两肺散在弥漫性磨玻璃影及小叶间隔增厚，未见明显肺栓塞征象（图1A、1B）。立即予以高流量吸氧、经验性抗感染、抗凝、维持水电解质平衡等对症治疗，支气管镜检及肺泡灌洗液未见明显异常。
图1 病例1治疗前后胸部CT检查结果
A.化疗前双肺未见明确活动性病灶（2024-11-25）；B.双肺可见弥漫性磨玻璃样变及小叶间隔增厚（2025-03-18）
临床诊断为曲妥珠单抗所致ILD。经会诊后予甲泼尼龙（40 mg/次，每日2次）冲击治疗及人免疫球蛋白（10 g/次，每日1次）支持。治疗1周后症状明显好转，甲泼尼龙减量至40 mg/次（每日1次）。治疗2周后复查胸部CT示肺部浸润影部分吸收（图1C），甲泼尼龙减量至20 mg/次（每日1次）。出院时加用尼达尼布改善肺纤维化。治疗2个月后随访，患者症状基本消失，复查胸部CT仍残留网格状影（图1D）。
图1 病例1治疗前后胸部CT检查结果
C.治疗2周后肺部磨玻璃影较前部分吸收（2025-03-31）；D.治疗2个月后残留少许网格状影（2025-05-14）
1.2 病例2
患者女性，73岁，2015年诊断为右乳浸润性癌，ER（+，50%）、PR（-）、HER2（+）、荧光原位杂交（FISH）（+），T2N1M0 ⅡB期。术后予EC 方案（表柔比星+环磷酰胺） × 4 周期、序贯 T 方案 （多西他赛）× 4周期及三苯氧胺内分泌治疗。
1年后复查胸部CT示两肺多发小结节，考虑转移，先后予药物化疗（长春瑞滨、紫杉醇脂质体)、抗HER2靶向治疗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼等）、内分泌治疗（依西美坦、氟维司群、阿那曲唑）。
2023年11月因疾病再次进展给予HER2双靶向ADCs药物（JSKN003）治疗，完成8个疗程后，2024年5月复查胸部CT示肺部间质性改变（图2A、2B），诊断为药物所致ILD（1级），遂停用JSKN003，予甲泼尼龙（24 mg/次，每日1次）治疗，1周后逐渐减量。
图2 病例2治疗前后胸部CT检查结果
A.使用JSKN003治疗前双肺实质未见异常（2023-11-24）；B.双肺可见弥漫性磨玻璃影伴小叶内间质增厚（2024-05-20）
2024年6月患者咳嗽加重，实验室检查示1-3-β-D-葡聚糖142 ng/L（↑）、隐球菌抗原阳性，支气管镜检及灌洗液送检未见明显异常，复查胸部CT示肺部间质性炎症未见明显好转，继续给予小剂量甲泼尼龙（12 mg/次，每日1次），加用氟康唑（400 mg）抗真菌治疗。
2024年7月，复查隐球菌抗原阴性，氟康唑减量至200 mg维持治疗。
2024年8月，患者出现肝功能异常，同时降钙素原、C反应蛋白明显升高，血培养示大肠埃希菌阳性，予头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁抗感染治疗效果不佳。
2024年8月，患者最终因继发细菌性血流感染、脓毒症休克、多器官功能衰竭死亡（图2C）。
图2 病例2治疗前后胸部CT检查结果
C.原有磨玻璃影部分吸收，但合并肺部感染，同时可见胸膜下网格状影（2024-08-19）
2 讨论2.1 抗HER2药物所致ILD的发生率
不同作用机制的抗HER2药物，其导致ILD的风险存在显著差异。曲妥珠单抗所致ILD的发生率较低，既往报道或临床试验数据均较少。
一项针对非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验发现，1例患者在首次用药后即发生快速进展性肺部浸润与呼吸衰竭[7]。此外，美国乳腺与肠道外科辅助治疗的临床试验（NSABP B-31）中，曲妥珠单抗组4例出现ILD，另一项研究（NCCTG N9831）中5例患者发生3级以上ILD[4,8]。
而关于T-DXd和T-DM1所致ILD的不良反应报道较多[9-12]，其中以T-DXd的风险最为显著，在DESTINY-PanTumor 02 Ⅱ期临床试验中，5.4 mg/kg组ILD发生率为8.4%（均为1~2级），6.4 mg/kg组为12.8%（包括1例5级致死事件）[13]。
在DESTINY-Breast 04临床试验中，HER2低表达乳腺癌患者ILD发生率为12.1%（3级以上占比2.5%）[14]。 此外，小分子靶向药物（吡咯替尼、拉帕替尼）的ILD发生风险极低，药品说明书中亦未见相关报道[15-16]。
本文病例1患者在使用含曲妥珠单抗的方案治疗后发生ILD，提示虽然曲妥珠单抗的ILD发生率较低，但当患者出现肺部不适，尤其是突发胸闷、呼吸困难时，亦需警惕ILD的可能。
2.2 抗HER2药物所致ILD的发生机制
抗HER2药物所致ILD的发生机制较复杂，可能存在多个机制相互关联[17]。ILD包括肺炎、肺泡结构紊乱、肺泡间质纤维化等一系列病理生理性改变，最终导致功能性气体交换丧失[6]。因此，抗HER2药物所致的ILD可能与HER2靶点依赖性肺毒性、细胞毒药物的直接肺损伤以及免疫介导的炎症反应等因素相关：
HER2靶点依赖性肺毒性：正常肺组织中，HER2在支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞呈低水平表达，参与肺组织修复和屏障功能。动物实验表明，T-DXd可在给药初期导致ILD，而同等剂量的单纯细胞毒药物德鲁替康（DXd）则未观察到类似毒性[18]。提示HER2的靶向性可增加ADCs药物在肺组织的靶向释放，从而诱发ILD。2. 细胞毒药物的直接肺损伤：ADCs所载荷的细胞毒药物（如T-DM1的DM1，T-DXd的DXd）可干扰肺上皮细胞的DNA修复或细胞骨架，直接诱发细胞凋亡或坏死。由于T-DXd的载荷比（1∶8）远高于T-DM1（1∶3.5），导致其在肺组织内释放的细胞毒载荷更高，这可能是其肺毒性强于T-DM1的重要原因之一。近期公布的另一种靶向肿瘤相关钙信号转导因子2（TROP2）的ADCs药物，其连接的细胞毒药物也是德鲁替康衍生物，在非小细胞肺癌患者中，ILD发生率也相对较高（8%，含3例致死事件），进一步支持该毒性效应具有靶点非依赖性[19]。
3. 免疫介导的炎症反应：研究显示，ADCs药物的Fc段与肺泡巨噬细胞的Fcγ受体结合，被细胞内化后通过组织蛋白酶B裂解连接子释放细胞毒药物，直接损伤巨噬细胞或通过“旁杀伤”效应损伤周边肺组织[18]。活化的巨噬细胞（特别是M2型）在肺损伤修复和纤维化进程中扮演了关键角色，但仍需进一步研究明确肺泡巨噬细胞在肺毒性中的潜在作用机制[20]。
2.3 抗HER2药物所致ILD的临床治疗策略
药物所致ILD的管理在于早期识别与及时干预。一旦怀疑ILD，应立即停用相关抗肿瘤药物，并根据《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》进行分级管理，选用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物以及中药治疗[21]。
糖皮质激素常用于改善ILD患者症状，以及促进肺损伤的修复。对于1级ILD，可采用口服泼尼松治疗，起始剂量0.5 mg/（kg·d）；对于2级ILD，泼尼松起始剂量为1~2 mg/（kg·d）；对于3级ILD，应立即给予大剂量甲泼尼龙（500~1000 mg/d）静脉滴注，连续3 d，并序贯甲泼尼龙1~2 mg/（kg·d）至少14 d。一般而言，根据患者治疗反应，在给药1~2周后开始逐渐减量，总疗程至少6周。
目前尚无证据支持给予除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂是否有效，过度免疫抑制有可能加重肺部感染并发症的发生，仅对于3级以上的ILD且激素治疗不佳的患者可考虑选用。本文2例病例的激素治疗方案均符合共识推荐。然而，激素的剂量与疗程尚缺乏高级别证据支持，需警惕其诱发感染的风险[22]。
对于激素治疗后仍存在纤维化表现或慢性迁延的患者，加用尼达尼布或吡非尼酮可能延缓肺功能下降、降低急性加重风险[23-26]。研究显示，尼达尼布可降低化疗后肺纤维化急性加重发生率[27]，为其在药物所致ILD中的应用提供了参考。本文病例1患者在激素治疗2周后复查胸部CT，考虑有肺纤维化可能，加用尼达尼布，该患者总体耐受性良好，治疗合理。
2.4 抗HER2药物所致ILD的危险因素及随访监护
识别药物所致ILD高危患者并加强监护是预防严重结局的关键。目前已知的危险因素包括：
种族与地域：对542例接受T-DXd治疗的患者进行汇总分析显示，日本裔患者发生药物所致ILD的风险显著高于非日本裔患者（OR=3.6，95% CI：2.1~6.1）[28]。一项评估T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者（包括27例美国患者和27例日本患者）的Ⅰ期临床试验表明，共8例患者发生ILD，其中7例为日本患者[29]。2. 既往药物所致ILD病史：目前临床常用的化疗或靶向药物均会引起ILD，如紫杉醇[30-31]、多西他赛[32]、蒽环类[33-35]、伊立替康[36]、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂[37]、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂等[38]。由于大多数临床试验均排除了既往发生过ILD的患者，因此目前尚缺乏已完全缓解的ILD患者在接受抗HER2靶向治疗时肺毒性的发生风险数据。病例2患者经过8年多线抗肿瘤治疗，既往是否发生过ILD、双靶向药物的使用是否诱发ILD的再次发生均不清楚。
3. 其他因素：联合放疗或免疫治疗，存在中重度肾功能不全以及长期病程等[11]。
在随访监护方面，尚无证据支持需为所有患者缩短常规胸部CT复查间隔。除肿瘤患者的常规影像学评估外，当患者出现任何新发或加重的呼吸道症状，无论轻重，均应尽快行胸部高分辨率CT检查，以便早期发现、准确分级并决策是否停药。本文病例1患者经多学科讨论后，建议待肺部损伤完全缓解后，不再继续完成HP方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的辅助化疗，而是直接予以内分泌治疗。
目前针对药物所致ILD的治疗仍面临发病机制不清、缺乏可量化的生物标志物进行风险预测、治疗策略证据不足且部分患者治疗效果不佳等问题。未来需进一步阐明ILD的分子机制，优化风险分层，提供个体化治疗方案，以提高抗HER2靶向治疗的安全性。
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